复发性流产发病原因非常复杂,单一因素导致自然流产的比例较少,混杂的多因素导致自然流产的占大多数。 复发性流产的病因主要有遗传因素、生殖道解剖结构异常、内分泌紊乱、生殖道感染、免疫及血栓性疾病等因素,其他还有男性因素、疾病因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因复发性流产。 复发性流产的诊断为排除性诊断,因此,要对复发性流产的所有病因进行系统全面的筛查,根据病因对因治疗,治愈后再怀孕,这样才能大幅度提高保胎成功率。 复发性流产病因全面筛查费用较高,全国各地、各个专家检查项目不同,医生要结合当地的技术条件、患者的经济条件、自然流产次数的多寡、患者年龄等因素选择恰当的流产病因筛查。为此,我将复发性流产病因筛查分为:孕前必查项目、孕前常规筛查项目、孕前全面筛查项目、孕后必查项目四种类型,供各位同行参考。 以下为复发性流产孕前常规筛查项目: 1、遗传因素:夫妻双方高分辨率染色体核型分析及胚胎绒毛染色微阵列(基因芯片)分析或者高通量测序(二代测序)检查,华南地区需查地贫基因分型。 (夫妻双方染色体核型正常,与自然流产相关的病因治愈后,早孕期给予恰当的保胎后仍然发生流产,绒毛染色体检查多次异常时,建议夫妻双方做染色体微阵列(基因芯片)分析或者高通量测序(二代测序)检查,以排除夫妻一方或者双方染色体基因片段异常导致的反复流产。) 2、生殖道解剖结构因素:阴道超声、宫腔镜、腹腔镜、子宫输卵管造影。 (阴超和宫腔镜检查是必查项目;流产后备孕1年未孕者需要做输卵管造影;有慢性盆腔炎、子宫内膜异位症或巧克力囊肿,影响怀孕或可能导致流产者,做腹腔镜检查,松解盆腔黏连、疏通输卵管。) 3、生殖内分泌因素:性激素、抗苗勒管激素、促甲状腺激素、葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验(IRT)、CA125、25羟维生素D。 (对高龄、双侧基础窦卵泡数少于10个的患者,因为基础性激素检查结果反应滞后,往往难以准确判断卵巢功能真实情况,建议性激素联合抗苗勒管激素检查,可以准确判断卵巢功能;多囊卵巢综合征或肥胖等代谢综合征患者,常规OGTT、IRT检查;痛经、子宫内膜异位症患者加查CA199。) 4、生殖道感染因素:细菌性阴道病、衣(支)原体、淋菌、优生10项 (偶发的早孕自然流产可能与生殖道感染有关,反复发生的早孕自然流产与生殖道感染无关,因此不建议做感染因素检查,但中晚孕自然流产要常规做感染因素检查。) 5、免疫因素: 抗磷脂抗体:抗心磷脂抗体(ACL)、β2-糖蛋白Ⅰ-抗体(β2-GPⅠ-Ab)、狼疮抗凝物(LA)。孕前间隔12周查2次,阳性者孕后每月复查一次,直至分娩。 抗可提取性核抗原抗体(抗ENA抗体):包括抗U1RNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体(抗rRNP抗体)、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体。 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(dsDNA)、抗核小体(AnuA)、抗组蛋白抗体(AHA)、α-胞衬蛋白、抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体2型抗体(AMA-M2)及亚型、抗中性粒细胞胞浆抗体2项(ANCA)、免疫球蛋白(Ig)、补体(CH50、C3、C4)。 与风湿病相关抗体:类风湿因子(RF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、葡萄糖-6-磷酸异构酶、抗链球菌溶血素O(ASO)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)等。 抗甲状腺抗体(ATA)2项:抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)。(自身免疫功能异常与自然流产的关系最为密切,如抗磷脂综合征、红斑狼疮合并抗磷脂综合征,不治疗流产率90%,积极努力抗凝等保胎,流产率仍然30%左右,所以只要条件允许,能做的检查尽量做,避免漏检后未发现流产原因,孕后保胎再次失败。) 细胞因子:IL-2、IL-6、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β等。 同种免疫:封闭抗体(APLA),CD16+CD56(NK细胞表面标志)、CD19(B淋巴细胞标志)。 血型及抗体:双方检查ABO血型、Rh血型;女方“O”型、男方A/B/AB型时,孕16周做血型抗体检查(查IgG抗A、抗B效价测定及不规则抗体测定)。 6、凝血功能: D-二聚体(DD)、凝血4项、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶Ⅲ(抗ATⅢ)、同型半胱氨酸(HCY)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、血小板聚集度(PAgT)、弹力图(TEG)。 7、男方因素: 精液全套、抗精子抗体、微量元素、染色体。 (精液检查至少2次,选条件好的使用WHO第五版标准检查精液的医院;如果2次检查结果不一致,换医院复查。少精、畸形精子症选择性查Y染色体微缺失、性激素、生殖器彩超、前列腺液检查等。对精液液化不良或弱精子症或精索静脉曲张者,生殖器彩超检查及前列腺液检查。)
目前高危型HPV检测越来越多的应用到女性宫颈癌筛查中,在门诊常常有女性患者拿着HPV阳性的一张筛查报告单,焦虑甚至眼泪汪汪的说是“很危险,有癌细胞!”真的是“有癌细胞,得了宫颈癌吗?”那么这些担心到底有没有道理呢?对于HPV感染的女性患者应该了解以下这些问题,才不至于“谈HPV色变”。问题1:HPV到底是啥东西呢?HPV(人乳头瘤病毒)是环状的双链DNA病毒,分为低危型HPV和高危型HPV。低危型6、11型HPV主要引起约90%的外生殖器、阴道、及子宫颈外生性尖锐湿疣,其他低危型如53、61、70、71主要与下生殖道低度鳞状上皮内病变(LSIL)有关。高危型HPV类型是诱发宫颈癌的非常重要的因素,特别是16、18型感染。目前,毫无疑问,已发现特定的高危型HPV与近100%的浸润性子宫颈癌有关。这些便是引起感染HPV女性患者担忧恐慌的地方。问题 2:感染HPV≠宫颈癌?其实HPV感染非常普遍,只要开始性生活,被感染HPV的概率就非常高。用一个不太恰当的比喻,可以看成是发生在女性下生殖道的一次“感冒”而已,防不胜防。终其一生,有70%-80%的女性至少会发生1次HPV感染,且绝大数HPV感染者是可以自愈的,不会以宫颈癌作为最后结局,因为宫颈癌在人群中的发生比率平均仅有十万分之十几,85%-90%的被感染者会自动清楚病毒。所以感染HPV≠宫颈癌。但对那些持续同一型别的高危型HPV阳性的患者要引起重视,要严密有效的随访。问题3:筛查报告提示HPV阳性后您能做些什么?这时不是让您彷徨不安,而应该去医院宫颈科医生处就诊。医生会结合一些些其它的情况,如TCT等结果来决定是否做阴道镜检查及活检,以进一步寻找有无宫颈病变,特别是高级别病变甚至是宫颈癌。如果您的病理报告告诉您只是感染了HPV病毒,没有病变,那就不需要手术治疗,只需密切定期随访即可。定期随访!定期随访!定期随访!重要的事说三遍。问题4:对于单纯的HPV感染如何治疗呢?以锻炼身体、规律作息、保持单一性伴侣等为主。到目前为止全球还没有发现针对治疗HPV感染的特效药,很多的学者专家也正在进行努力的探索着,更多是建议“治病不治毒”。如果仅仅是单纯HPV感染,特别是持续性的高危HPV感染,请务必做好定期的有效随访。问题5:HPV感染可以预防吗?没有性生活的人,几乎从来都不会感染生殖道的HPV;性生活之前接种HPV疫苗,可以减少疫苗中所囊括的HPV各类型的感染风险;避孕套在一定程度上对宫颈的HPV感染起到保护作用。熊娜群2016.5.26本文系熊娜群医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
何谓胚胎停育? 胚胎停育是指?妊娠早?期胚胎发育自然终止、胚胎丢失的病理过程,其妊娠结局通常为稽留流产和不全流产。超声学检查表现为子宫增大多发无回声光点或光团、无妊娠囊、孕囊不完整、无胚胎组织或无胎心、胎动[1]。 二为什么会出现胚胎停育? 胚胎停育病因复杂,包括染色体因素、内分泌因素、感染因素、免疫因素、环境因素、环境因素以及孕妇高龄等,此外,仍 50% 的胚胎停育原因不明。 1、染色体因素: 孕早期染色体异常是引起胚胎停止发育的主要原因已得到公认 [2],夫妻任一方染色体异常均可导致下一代遗传物质改变 [3,4]。染色体异常可分为染色体的数目异常和结构异常,其中数目异常多见,尤以非整倍体的发生最多见,常见于多倍体、三倍体、单倍体及三体型等,最常见为 16 三体异常与 21 三体异常 [5]。胎儿染色体异常见为常染色体三体异常。 2、感染因素 感染因素包括阴道内致病菌感染、病毒感染等。妊娠期妇女内分泌水平发生一定的改变,使机体免疫力降低对病原体的防御能力减弱,免疫缺陷为其感染的主要原因。阴道内致病菌感染包括支原体、沙眼衣原体、阴道加德纳菌及某些厌氧菌 [6]。其中最主要为支原体,支原体感染可以经胎盘垂直传播至宫腔或孕妇下生殖道感染上行感染扩散至宫腔,引起宫腔内感染,导致流产、胎儿宫内发育迟缓、胎膜早破以及胎死宫内等后果。有研究表明 :生殖道支原体与衣原体感染均与胚胎停育有关,如为两者混合感染则发生胚胎停育风险更大 [7]。病毒感染包括 :风疹病毒、巨细胞病毒、微小病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒等。近年来有研究表明,人免疫缺陷病毒(HIV) 、人乳头瘤状病毒(HPV)亦与胚胎停育有关 [8,9],故孕前病毒感染的筛查对于预防胚胎停育有意义。 3、内分泌因素 国内调查发现,内分泌异常占胚胎停止发育相关发病因素之首[10],其中较为常见的的有孕酮异常,甲状腺抗体阳性、雄激素过多。 3.1孕酮异常 孕酮为维持早期妊娠的重要激素,早孕期黄体分泌足够数量的孕酮,是受精卵着床的必备条件,孕酮可降低子宫平滑肌的兴奋性及其对缩宫素的敏感性,抑制子宫收缩,维持正常胚胎发育 [11] 。近年来有研究提出 :当早孕期妇女出现腹痛及阴道出血时,单查孕酮可预测妊娠结局。孕酮值为 15-25 μg/L 时,其妊娠结局可发展为宫内妊娠,但出现早期先兆流产几率较大 ;孕酮值小于 15μg/L 时,其妊娠结局多为异位妊娠或稽留流产 ;孕酮值大于 25μg/L 时,其妊娠结局多为宫内正常妊娠 [12]。 3.2甲状腺抗体阳性 有研究表明 [13] :甲状腺功能正常的早孕期妇女如果其甲状腺抗体(ATA)阳性(包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)或甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性) ,会增加胚胎停育发生的风险。 3.3 雄激素过多 增高的雄激素与子宫内膜上的雄激素受体结合,导致雌激素拮抗,除了与子宫内膜上自身受体结合,还和雌激素受体结合,影响了子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌,损害了子宫内膜的生长,从而影响胚胎着床而导致胚胎停止发育的发生[14]。 4、免疫因素 受精卵在母体的种植可认为是一种半同种移植现象,胚胎着床时,母体的免疫细胞在母胎交界面聚集,胚胎和母体之间通过复杂的免疫机制,使母体免疫细胞对胚胎产生免疫耐受,发挥对妊娠的免疫调节作用,避免发生排斥反应 [15-16]。免疫因素主要包括 :人类白细胞抗原(HLA) ,血型抗体不合、滋养细胞膜抗原、封闭抗体、抗生殖免疫抗体及细胞因子等。 5、母体因素及环境因素 其中包括先天性子宫发育不全、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、不良生活习惯以及孕期用药等。尚有大量文献报道孕妇肥胖 [17]、 孕早期负面情绪 [18] 以及孕期使用手机、电脑、及长期暴露于电磁辐射中 [19] ,可能是胚胎停育发生的危险因素。孕妇孕早期使用某些药如:非甾体类抗炎药、抗凝药等也可导致胚胎停育致流产 [20]。 三胚胎停育应如何诊断? 胚胎停止发育可在宫内2-3周无症状无体征,甚至B超检查也无影响改变[21] 。通常来说,胚胎停育一段时间后会出现妊娠反应消失、下腹痛、阴道出血,这是机体将把停育的胚胎排出来的信号!所以B超诊断尤为重要。 在胚胎早期观察卵黄囊比较重要,卵黄囊为胚囊中内细胞团首先分化的结构。以后发育成胚胎, 卵黄囊的存在即提示胚胎的存在,在孕5 -7周时比胎芽和心搏更易显示 。《实用妇产科超声诊断学》认为首次 B 超和必要时二次 B 超诊断胚胎停止发育的标准较为实用[22] 。 首次 B 超诊断标准: ①胎囊 ≥25mm;无卵黄囊和心搏;②胎囊 ≥28mm 未见胎芽;③顶臀径>8mm 无心搏;④妊娠5-5+6周,,胎囊 >15mm ,阴道 B 超未见卵黄囊和心管搏动。 需2次 B 超诊断标准: ①首次 B 超胎囊 20-24mm 见卵黄囊 , 未见胎芽或未见卵黄囊和胎芽 , 2 次 B 超仍为原结果;②首次 B 超顶臀径 ≤7mm , 无心搏 , 2 次 B 超仍为原结果;③孕龄 >6 周 , 胎囊
世上本来没有什么后悔药,自从事后避孕药问世以来,好像就有了一个可以让你放心的“后悔药”,这也成了很多男人不肯戴“套套”的借口,到头来受伤害的还是女生。 事后避孕药是个啥神药? 事后避孕药也被称为紧急避孕药,可以在无防护性性生活或避孕失败72小时以内使用,药物分孕激素和抗孕激素两大类,总体的避孕成功率大约为85%左右,根本没有厂家们宣传98%,99%那么高,成功率取决于药物的不同种类和是否严格按照要求去服药。如果把事后避孕药一年的销量乘以失败率,就可以算出有多少因为事后避孕药失败而导致的意外怀孕了。 但是网络上到处都是对这种神药的宣传,甚至还有快递送药,真的是服务到家啊,你在网上搜索事后避孕药的时候,会同时弹出来很多的人流服务的广告,这种医院你真的可要小心了。 按照官方的统计数据,中国一年的人工流产数量是1300万,傻瓜都知道官方公布的数据不太靠谱,真实的数量可能远远不止这个数,估计肯定会超过中国一年生孩子的数量,根据官方的数据,中国一年的分娩量为1600-1700万。 除了爱爱时不采取任何避孕措施和采用所谓的安全期避孕以外,估计事后避孕药失败所导致的意外妊娠也会占相当大的比例。 我为什么不喜欢事后避孕药? 作为医生,我从来没有公开声称过不喜欢哪一种药,这是我的第一次,也是唯一一次公开声明不喜欢的药:我不喜欢事后避孕药!!! 不是说我自己不喜欢用啦,是说不喜欢女生去用,因为作为妇产科医生我们看了太多失败的案例。服用事后避孕药失败以后不打算要孩子的都去了计划生育科,后悔了想要孩子但是又担心药物对孩子有影响的,都来看产科医生了。 我的门诊经常会遇到女生来咨询,问服用事后避孕药失败以后孩子能不能要,药物是否会导致胎儿畸形或其他的异常。我的统一答复是:可以要这个孩子,不会有不良影响。 第一,事后避孕药都是短期使用,剂量不大,而且你服药的时候还没有怀孕,精子依旧是精子,卵子依旧是卵子,还没有形成受精卵,更没有发育成为胎儿,“本来无一物,何处惹尘埃?”。 第二,大量的临床数据显示,服用事后避孕药失败以后继续妊娠的人,孩子生出来以后并没有发现有畸形和其他异常发生率的升高。 BUT,不是每个医生和女生都知道这个道理的,不少医生会说:可能会有影响,你自己看着办吧。这样,不放心的女生就去做人流了,很多的孩子就白白的被当“智商税”收走了,可惜啊,心痛啊。
1、人乳头瘤病毒感染概述 人乳头瘤病毒(HPV)感染是常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞,直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。 目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关,后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。 下生殖道HPV感染比较常见,国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏多中心大样本的研究。 HPV感染后,机体产生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退,其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。 2、HPV检测方法 目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测,该类检测方法很多,主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前,也有HPV不分型基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。 其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现,其临床意义有待进一步研究。 3、HPV检测的临床应用 3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查 目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。 3.1.1 HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查 联合筛查的起始年龄为30岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年没有宫颈上皮内瘤变(CIN)2及以上病史,同时已充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。(1)联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。(1)HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞(ASC-US):直接行阴道镜检查。(3)HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。(3)HPV阴性、细胞学检查为ASC-US:每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、宫颈高度鳞状上皮内病变(HSIL)以及鳞状上皮细胞癌女性,无论HPV结果如何,均直接行阴道镜检查。 3.1.2 HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用 目前,国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案,细胞学筛查的起始年龄为21岁,终止年龄为65岁。对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查;对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。由于细胞学的敏感性较差,可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足,也影响细胞学的敏感性。因此,首选HPV分流,可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性,建议行阴道镜检查,若高危型HPV检测阴性,3年时重复联合筛查方案。选择重复细胞学进行分流时,若1年时重复细胞学检查结果为阴性,则回归常规筛查;若结果为ASC-US及以上,则建议阴道镜检查。21~24岁女性ASC-US的处理有所不同,因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染,所以首选在12个月时重复细胞学检查。 3.1.3 高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用 随着大量临床试验数据的公布,宫颈癌的筛查策略有了新的变化。2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN)推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会(Societyof Gynecologic Oncology,SGO)以及美国阴道镜及宫颈病理协会(AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南,在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。 高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁,终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下:(1)行HPV16、18分型检测,若HPV16或18阳性,直接推荐阴道镜检查。(2)如果其他高危型别检查阳性,则应用细胞学进行分流,检测结果为ASC-US及其以上,直接行阴道镜检查;如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间,目前推荐为3年。 将HPV检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点:(1)与细胞学初筛相比,HPV检测初筛具有更高的敏感性,对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。(2)HPV检测初筛具有更高的阴性预测值,可有更长的筛查间隔,降低筛查成本。当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足,主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低,导致受检者心理压力增加、甚至创伤,阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。 3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访 宫颈SIL经合理规范的治疗后,复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高,利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净,预测病变进展或术后复发风险,有效指导患者的术后追踪。HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加,应严密随访、及早干预;而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。 3.3 评估HPV疫苗的应用效果 目前,临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗,治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。预防性疫苗包括四价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18、6、11)和二价疫苗(覆盖的型别为HPV16、18),两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌,且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。近期九价疫苗已经上市,覆盖型别为(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的评估需要进一步的临床验证,但是无论接种了哪种疫苗,后续的宫颈癌筛查仍十分必要。HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。 4、HPV感染相关疾病的诊断和治疗 4.1 尖锐湿疣的诊断和治疗 4.1.1 尖锐湿疣的诊断 尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变,以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口,也可累及阴道和宫颈。病变初起为单个或多个淡红色小丘疹,顶端尖锐,随病变进展,病灶逐渐增大增多;可呈乳头状,菜花状、鸡冠状或团块状;疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色;柔软,质脆,表面可有破溃或感染。50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此,对外阴尖锐湿疣者,应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊,并且常规行宫颈细胞学检查,以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者,需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括:细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。 4.1.2 尖锐湿疣的治疗 治疗方法:尚无根除HPV方法,治疗仅为去除外生疣体,改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量,患者是否可以自行用药,经济状况以及医生经验而选择治疗方法。 (1)外生殖器尖锐湿疣 ①局部药物治疗:可选用下列药物:a.0.5%足叶草毒素酊外用,每日2次,连用3日, 停药4日为1疗程, 可用1~4个疗程,一般每天用量不超过0.5ml。此药刺激性小,患者可自行用药。b.50%三氯醋酸外涂,每周1次,通过对蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用1~3次后病灶可消退,用药6次未愈应改用其他方法。c.5%咪喹莫特霜,每周3次,用药6~10h后洗掉,可连用16周。患者能自行用药,多在用药后8~10周疣体脱落。此药为外用免疫调节剂,通过刺激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。 ②物理或手术治疗:物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。 (2)阴道尖锐湿疣:50%三氯醋酸或10%~25%足叶草酯外用,也可选用物理治疗,但治疗时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用,因为可能引起阴道穿孔和瘘管形成。 (3)宫颈尖锐湿疣:治疗宫颈湿疣前需要行细胞学检查,必要时行阴道镜及活组织检查排除宫颈SIL及宫颈癌,宫颈湿疣的治疗目前尚无统一规范,可根据病情选用物理治疗、手术治疗或者50%三氯醋酸治疗。 (4)性伴侣的处理:推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查,并告知患者尖锐湿疣具有传染性,治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险,但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。 治愈标准:尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失,其预后一般良好,治愈率较高,但各种治疗均有复发可能,多在治疗后的3个月内复发,复发率为25%。治疗后需随访,在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣,应及时取活检排除恶变。 4.2 宫颈癌前病变的处理 目前,宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑,进而制定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈癌前病变进行了新的二级分类,CIN1相当于LSIL,CIN2和CIN3相当于HSIL。 4.2.1 CIN1的处理 CIN1多自然消退,特别是年轻女性及孕妇,CIN1的处理比较保守,需要观察。仅少数病例持续时间较长,需要治疗。目前,对于CIN1的处理,除年轻女性及孕妇外,需要结合之前的细胞学及HPV检查结果,进行综合评价。(1)对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16(阳性)、18(阳性)或持续HPV感染的CIN1患者:建议12个月时进行联合筛查,如果联合筛查均阴性,则3年时进行依据年龄的筛查,3年时筛查再次都为阴性,则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性,则行阴道镜检查。(2)对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)或HSIL的CIN1患者,如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性,推荐诊断性锥切或在12、24个月时行联合筛查,如联合筛查发现一次HSIL,则转诊进行诊断性锥切;如联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变未到达HSIL,则行阴道镜检查;如联合筛查均阴性,则在3年时依据年龄重新筛查。此外,回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受,如回顾的结果需要修改,则按照修改后的结果进行处理。 21~24岁的年轻女性及孕妇,CIN1的处理相对保守,处理需要个体化。 4.2.2 CIN2、CIN3的处理 CIN3进展为癌的概率非常高,一旦诊断,需积极处理。由于CIN2诊断结果的一致性及重复性差,目前对CIN2的处理存有争议。CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变(反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等)。为了能更好的区分肿瘤性的病变,2014年WHO推荐对于诊断有争议的CIN2,可以采用p16免疫组化染色,以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性,p16阳性的CIN2按照CIN3处理,p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。目前有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2,3。组织学诊断CIN2、CIN3及CIN2,3的处理,包括初始处理和治疗后随访。(1)初始处理:除外年轻女性及孕妇,如阴道镜检查充分,宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的CIN2、CIN3及CIN2,3,阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分级的CIN,均推荐诊断性锥切,不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2,3的首选治疗。(2)治疗后随访:推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查,如联合筛查阴性,3年时重新筛查;如联合筛查中任何结果异常,推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样;如所有筛查均阴性,即使年龄超过65岁,仍然需要至少20年才回归常规筛查。切缘阳性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2,3者,推荐在治疗后4~6个月时行细胞学检查和宫颈管取样,另外重复诊断性锥切也可接受,若重复诊断性锥切不可行,子宫切除也可接受。 21~24岁年轻女性CIN2、CIN3及CIN2,3的处理相对保守,需个体化处理。